Резкое нарушение развития интрамуральных нервных сплетений наблюдается у детей при болезни Гиршпрунга (Swenson a. Bill, 1948; Bodian a. Carter, 1951; Hiatt, 1951; Lee a. Bebb, 1951; Lee, 1955; Swenson a. Fischer, 1955; Texter, 1956; Boggs a. Kidd, 1958; Ю.Ф.Исаков, 1965; О.А.Завалишина, 1969, и мн. др.). Основной признак болезни состоит во врожденном отсутствии ганглиозных клеток в кишечной стенке, чаще в rectum и нижнем отделе сигмовидной кишки. Так, Texter (1956) указывает, что в серии обследованных им больных ганглии отсутствовали в rectum в 100% случаев, в переходной зоне от rectum к colon descendens в 80%, в нижнем участке сигмовидной кишки - в 60%, а в 20% случаев аганглиоз наблюдался от rectum до верхней части нисходящего отдела colon. Клиническими признаками являются тяжелые запоры и кишечная непроходимость, проявляющаяся с рождения или через несколько месяцев после рождения. Рентгенологическое обследование показывает спазмы, отсутствие перистальтики в аганглионарном участке и расширение в более краниальном по отношение к поврежденному, участке кишечника. Перед расширенной зоной может быть заметное сужение, особенно в rectum, но это не всегда имеет место (Texter, 1956). Дилатация наблюдается проксимально от rectum на различном протяжении, но обычно кончается в поперечной colon. Термин megacolon означает как расширение сегмента, так и общее расширение толстой кишки. Дилатация кишки сочетается с гипертрофией ее стенки.
Болезнь Гиршпрунга встречается с частотой 1:2000-3000 новорожденных, чаще (1:5) болеют мальчики (Hodian a. Carter, 1951).
Гистологические изменения кишечной стенки при болезни Гиршпрунга характеризуются отсутствием ганглиозных клеток и изменением нервных волокон в мышечнокишечном и подслизи-стом сплетениях (Texter, 1956; О.А.Завалишина, 1969). Краниально от аганглионарного сегмента имеется короткая переходная зона редких мелких (ненормальных) ганглиев с малочисленными клетками (Bodian a. Carter, 1951, обследовано 37 больных). Далее, более краниально, ганглии развиты нормально. Макроскопически аганглионарная и переходная зоны не отличимы. Более подробно изменения описаны в гистологическом исследовании О.А.Завалишиной. Материал собран от 45 детей, находившихся в хирургической клинике Ленинградского Педиатрического медицинского института (зав. кафедрой детской хирургии чл.-корр. АМН Г.И.Баиров). Исследованы кусочки стенки, вырезанные по длине кишки из разных отделов: расширенного, переходного и суженного. Кроме общегистологических методов автором использованы также специальные методы для выявления нервных элементов, - импрегнация серебром по Бильшовскому-Грос и окраска по Нисслю. В сериях срезов, изготовленных из стенки суженного отдела, автором в большинстве случаев обнаружены аганглионарные зоны различной протяженности. Преобладают участки, совершенно лишенные ганглиев. В большинстве случаев, отмечает автор, аганлионарные зоны захватывают весь суженный отдел или большую его часть. Иногда они распространяются проксимальнее на переходный участок и даже расширенную часть кишки. В аганглионарных участках имеются крупные тяжи, напоминающие пучки нервных волокон. Однако они состоят лишь из глиальных элементов и лишены нервных волокон. Находящиеся в тяжах отдельные осевые цилиндры почти не поддаются импрегнации серебром. Мякотные нервные волокна в аганглионарной зоне встречаются редко, тогда как в стенке расширенной зоны кишки у тех же больных они хорошо выявляются. В некоторых случаях присутствуют и толстые мякотные волокна, но ход их извилист. В составе тяжей автор отмечает и обрывки нервных волокон. Таким образом, присутствующие в аганглионарной зоне отдельные нервные волокна находятся в состоянии деструкции. Это касается всех волокон, не только местных интрамуральных и преганглионарных, но и чувствительных анимальных. Очевидно, для сохранения последних не хватает каких-то условий в данном отрезке кишки. Гибель всех нейронов не может быть вызвана только нарушением контактов с преганглионарными волокнами, так как несомненно существование и местных дуг (А.С.Догель, Н.Г.Колосов, 1972; А.А.Милохин, 1967, и др.). Причина гибели нервных элементов (клеток и волокон), заключается, вероятно, в отсутствии условий для их жизнедеятельности в самой стенке органа. Редкие нервные волокна в шванновских тяжах при отсутствии ганглиев в кишечной стенке при болезни Гиршпрунга наблюдал Jabonero (1956). Автор иллюстрирует также (его рис. 15 и 16) невромовидные разрастания нервных волокон в кишечной стенке. В пучках разной толщины автор наблюдал усиление аргирофилии, нейрофибриллярные разрыхления и увеличение количества шванновских ядер, что свидетельствует о патологических изменениях волокон.
В 8 случаях болезни Гиршпрунга из 45 О.А.Завалишина наблюдала сеть ганглиев как в межмышечном, так и в подслизистом сплетениях. Однако эти ганглии оказались измененными. В них мало нейронов и преобладает нейроглия. Нейроны имеют патологические изменения. Одни из них чрезмерно крупные (в 4-5 раз больше нормальных), другие очень мелкие. (Такие же изменения размеров наблюдались нами в скелетных мышечных волокнах при дистрофическом процессе в мышце). Ядра в некоторых клетках темно окрашиваются, пикнотизированы, иногда неправильных очертаний. В ядрах некоторых нейронов О.А.Завалишиной отмечено расположение хроматина и ядрышка у самой мембраны. Автор справедливо не исключает возможности выхода ядрышка через ядерную мембрану. Тем более, что в некоторых нейронах ядрышко находится у наружной поверхности ядерной оболочки. Такой процесс описан Ю.М.Жаботинским (1965) в дегенерирующих нейронах. Поэтому и при болезни Гиршпрунга указанное расположение ядрышка может рассматриваться как один из морфологических признаков патологического состояния нейронов. В ядрах некоторых нейронов отмечены также вакуоли. В других нейронах ядра выглядят бесструктурными, пустыми "ядерными тенями" при сохранении их оболочки. Эти признаки рассматриваются О.А.Завалишиной как свидетельства гибели нейронов. Изменена и цитоплазма: едва заметны или совсем не выявляются нейрофибриллы, отсутствует или представлено пятнами тигроидное вещество. Иногда на месте нейрона остается базофильная масса с остатками ядра или без него. Гибнущие нейроны, отмечает О.А.Завалишина, встречаются у детей старше 10 лет. Несомненно, описанные изменения нейронов характеризуют их постепенную гибель и свидетельствуют о том, что для их жизнедеятельности не хватает какого-то фактора. Итак, в суженном, сильно поврежденном участке кишки преобладает аганглиоз. В местах наличия ганглиев клетки находятся в состоянии дегенерации. Следовательно, если клетки-предшественники нейронов и мигрировали у зародыша в кишечную стенку, то по какой-то причине они не могли дифференцироваться в нейробласты, а если в ходе развития некоторые клетки и достигают уровня зрелого нейрона, то погибают на данной стадии дифференцировки. У детей старше 1 года в суженном отделе кишки наблюдались дегенеративные изменения гладкомышешых клеток (Ю.Ф.Исаков, О.А.Завалишина) особенно в наружном мышечном слое. Отмечено также расширение сосудов и скопление нейтрофильных лейкоцитов как признаки нарушенной чувствительной иннервации (О.А.Завалишина).
В расширенном участке кишки автором отмечена, в большинстве случаев, хорошо развитая сеть ганглиев мышечнокишечного и подслизистого нервных сплетений. Однако в 11 случаях из 45 в стенке расширенной части кишки наблюдалось слабое развитие ганглиев. Последние малочисленны, в них небольшое количество нейронов, преобладают глиальные элементы. В таких случаях, вероятно, протяженность поврежденного участка большая. В патологический процесс включены не только зоны прямой кишки, но и определенная часть нисходящего отдела colon. Texter (1956) в 20% случаев наблюдал аганглиоз от rectum до верхней части нисходящего отдела толстой кишки.
Наблюдаемое у некоторых больных изъязвление слизистой оболочки предположительно рассматривается как результат нарушения иннервации кишечной стенки (Zuelzer a. Vilsin, 1948; Hiatt, 1951; Lеe, 1955).
Характерное для рассматриваемого заболевания расширение кишки перед суженным участком первоначально рассматривалось как результат первичного поражения этого отдела. Такая точка зрения, высказанная Гиршпрунгом, существовала в течение 57 лет, как указывает Hiatt (1951a). Однако она справедлива для тех случаев, в которых повреждены ганглии в стенке нисходящей части толстой кишки. В большинстве же случаев болезни Гиршпрунга, когда интрамуральные ганглии в этом отрезке кишки развиты нормально, расширенный отдел следует рассматривать, очевидно, как компенсаторный, обусловленный нижележащей аганглионарной зоной. В пользу такого представления свидетельствуют наличие в данном участке нормальной перистальтики (Swenson et al. 1949, цит. по Hiatt, 1951a) и гипертрофия мышечной оболочки, отмеченная разными исследователями. Ю.Ф.Исаков (1965) указывает, что для расширенной части характерно утолщение мышечной оболочки и увеличение количества мышечных клеток (стр. 61). В случаях аганглиоза всей colon (3 из 150 больных) наблюдалась дилатация тонкой кишки (Swenson a. Fischer, 1955). Специальные эксперименты на собаках (Fawcett a. Durham, 1951) показали, что расширение кишки перед искусственно суженным участком развивается постепенно и достигает максимума через несколько месяцев. После снятия лигатуры наблюдалось обратное развитие дилатации кишки и гипертрофии ее стенки. Megacolon не наблюдается в первые дни после рождения, но развивается у более старших детей (Zuelzer a. Wilson, 1948). У месячных детей уже наблюдается удлинение colon и увеличение ее калибра, а также толщины стенки (те же авторы).
Переходная зона - участок кишки между расширенным и суженным отрезками, по наблюдениям 0.А.Завалишиной, оказалась измененной у большинства больных. В одних участках интрамуральные ганглии отсутствуют и остаются только тяжи нервных волокон. В ганглиях других участков нейроны малочисленны, преобладают глиальные элементы. У 7 больных в переходной зоне ганглии оказались развитыми нормально. В 22 случаях в ганглиях наблюдались патологические изменения и у 16 больных (из 45) наблюдались области, совершенно лишенные ганглиев. Таким образом, надо полагать, что в большинстве случаев болезни Гиршпрунга в переходной зоне имеются нарушения, сходные с изменениями в суженной части.
Приведенные гистологические
данные одинаково необходимы как для решения вопросов хирургического лечения
больных с рассматриваемым заболеванием, так и для выяснения причин гибели интрамуральных
сплетении. В последнем случае большое значение имеют сведения о вариантах локализации
и протяженности дефекта по длине кишечной трубки. Zuelzer a. Wilson
сообщили о нескольких случаях непроходимости ileum без механических причин.
Гистологическое обследование 6 больных показало отсутствие интрамуральных ганглиев
в разных отделах: Всей colon, colon descendens, каудальной части colon, rectum.
Bodian a. Carter (1951) указывают, что у младенцев умерших на 17-й день, патологически измененный сегмент в кишке распространялся от анального края до селезеночного изгиба colon. Boggs a. Kidd (1958) описали случай полного отсутствия у новорожденного мальчика нервных клеток и волокон от начала тощей кишки до анального отверстия. Гистологическое обследование серийных срезов показало также наличие у данного ребенка нормально развитых ганглиозных сплетений в стенке пищевода и желудка. Нормально развитыми оказались, как отмечают авторы, парааортальные ганглии и надпочечники. Следовательно, дефект оказался зональным, распространенным только в кишечнике. Ребенок погиб на 2-й неделе после рождения.
Названными авторами описан и второй случай отсутствия нервных клеток и волокон у новорожденной девочки, родившейся у той же молодой матери через 3 года. Беременность и роды в обоих случаях протекали нормально. При внешнем осмотре оба ребенка выглядели нормально развитыми. В двухдневном возрасте девочка поступила в хирургическую клинику по поводу многократной рвоты. Во время операции кроме слабой дилатации толстого кишечника никаких макроскопических изменений обнаружено не было. Гистологическое обследование биопсийных кусочков rectum, сигмовидной кишки и печеночного изгиба colon показало полное отсутствие нервных элементов во всех участках. Ребенок погиб на 28-й день после рождения. На гистологических срезах обнаружено нормальное развитие ганглиев мышечнокишечного сплетения в пищеводе и желудке, но полное отсутствие сплетений от дистального края 12-перстной кишки до анального отверстия. Авторы отметили нормальное развитие нервных волокон в кишечной брыжейке, нормальное развитие надпочечников и ганглиев в ткани, окружающей мочевой пузырь и матку. Таким образом, миграция клеток-предшественников кишечных нейробластов, очевидно, имела место. Однако ганглии в определенной зоне не развились. Не вросли в кишечную стенку и нервные волокна, что сдерживалось каким-то фактором, возможно химическим, локализованным в участке кишки.
При типичной форме болезни Гиршпрунга, отмечают авторы, редко обнаруживается большой аганглионарный сегмент colon (в 10% случаев). Редко также обнаруживаются однотипные изменения одновременно в colon и ileum. Аналогичные сведения сообщили Bodian a. Carter (1951). В одном случае, варианте болезни Гиршпрунга, аганглиоз наблюдался во всей толстой и почти всей тонкой (кроме 12-перстной) кишке. У данного 10-дневного мальчика паравертебральные симпатические ганглии и ганглии в мочевом пузыре оказались нормально развитыми.
Аганглионарные зоны большой протяженности встречаются редко. Swenson a. Fischer (1955) у трех из 150 пациентов обнаружили аганглиоз на всем протяжении colon, в нескольких случаях из 90 обследованных больных отмечены большие поврежденные участки кишечника (Bodian a. Carter). Отдельные больные с подобным дефектом упомянуты выше. Рациональным лечением болезни Гиршпрунга признана резекция инертной поврежденной части кишки - удаление rectum и дистального участка сигмовидной кишки, как аганглионарных зон.
Болезнь Гиршпрунга - наследственное заболевание. Bоdian a. Carter в обзоре литературы по этому вопросу показали, что разными авторами заболевание обнаружено в нескольких поколениях, у близнецов, а также у нескольких детей в одной семье.
Megacolon у мышей. У лабораторных мышей обоего пола (генетической линии Queensland Institute Derrick a. Grambauer (1957) наблюдали изменения в кишечнике, аналогичные изменениям при болезни Гиршпрунга у детей. Макроскопически у животных наблюдалось растяжение дистальной половины colon. В трех из 16 случаев кишка была растянута до анального отверстия, в 11 случаях на 3-10 мм выше анального края. В продольных срезах rectum (за последнюю у мыши авторы принимали участок в несколько мм наиболее каудального отдела кишки) нормальных мышей авторы наблюдали группы ганглиозных клеток в мышечнокишечном сплетении почти в каждом поле зрения. У 5 из семи мышей с megacolon в rectum не было найдено ганглиозных клеток. У 6-й мыши обнаружены единичные нервные клетки и у 7-й из них авторы не могли исключить присутствие нервных клеток в воспалительных очагах кишечной стенки. В rectum некоторых мышей с megacolon в межмышечном пространстве имеются пучки нервных волокон с шванновскими клетками, но отсутствуют нейроны, как и у детей при болезни Гиршпрунга. У мышей, обследованных в более старшем возрасте, в расширенном участке colon наблюдалась гипертрофия мышечной оболочки.
Врожденный аганглиоз встречается не только в кишечнике, но и в пищеводе, и в желудке. Известно заболевание пищевода, именуемое "кардиоспазм", "ахалазия", "мегаэзофагус", "идиопатическое расширение пищевода". Основным признаком его является нарушение проходимости кардиального отдела и расширение вышележащих отделов пищевода. После глотания нет расслабления кардиальной части пищевода, т.е. нарушена двигательная функция этого участка в результате отсутствия в нем интрамуральных сплетений. Термин ахалазия как раз и отражает основной признак заболевания (а - отрицание, халазис - расслабление; см. А.З.Моргенштерн, 1968). Первоначально, как отмечает В.И.Гераськин (1967) расширение считали первичным, авторы обозначали заболевание как эктазию пищевода (Zenker u. Ziemgen, 1877; Bard, 1919 и др. цит.по В.И.Гераськину). В дальнейшем нарушение проходимости пищевода объясняли не спазмом, а отсутствием нормального рефлекторного открытия кардиального отдела после акта глотания. В.И.Гераськин отмечает также, что кардиоспазм встречается часто у взрослых людей, у которых больше и изучен. Что касается детей, то у них это заболевание составляет 4-5% по отношению к взрослым (Моеrsch, 1929; Swenson с соавтор., 1961, цит по В.И.Гераськину).
Гистологическое исследование пищевода больных, отмечает А.З.Моргенштерн, показало дистрофические изменения в клетках интрамуральных нервных ганглиев: растворение и сморщивание цитоплазмы, пикноз ядер. Цитоплазма некоторых клеток оказывается вакуолизированной. Часть клеток превращается в светлые безъядерные тени. Другие клетки, наоборот, гиперхромны. Нейроны с пикнотическими ядрами резко уменьшены в размерах. По ходу нервных волокон часты утолщения и вакуоли. Наблюдается атрофия мышечных волокон, содержащих гипохромные уплотненные ядра. Указанные морфологические изменения совпадают с изменениями в кишечной стенке при болезни Гиршпрунга. Однако изменения в пищеводе не ограничиваются определенным сегментом, в отличие от болезни Гиршпрунга, а распространяются на весь пищевод, что и отмечает А.З.Моргенштерн (1968). Наличие дистрофических изменений в нервных волокнах и уменьшение количества нервных клеток в ганглиях стенки пищевода вплоть до полного аганглиоза отмечено многими исследователями, о чем свидетельствуют приведенные О.Д.Федоровой (1973) литературные данные.
В.Х.Василенко, Т.А.Суворова и А.Д.Гребнев (1976), как и другие исследователи, не отрицают, что ахалазия пищевода у взрослых в каких-то случаях вызвана стойкой врожденной недостаточностью нервного аппарата вследствие аномалии развития. Приведенные авторами монографии многочисленные литературные данные свидетельствуют о резком уменьшении количества ганглиозных клеток в стенке пищевода.
Гистологические изменения, аналогичные описанным в кишечнике и пищеводе, известны у детей и в желудке. Литературные сведения, приведенные в монографии Н.Б.Ситковского и Ю.П.Кукурузы (1973), показывают, что у детей при пилороспазме разными авторами наблюдалось сильно уменьшенное количество ганглиозных клеток в пилорическом отделе. Многие авторы (В.А.Бахтияров и В.Ф.Пантелеева, 1952; Belding a. Kernohan, 1953; Reia, Almeida a. Fry, 1956; Alarotu, 1956; А.В.Габай, 1963, цит. по Н.Б.Ситковскому и соавт.) описали в мышечнокишечном сплетении дегенеративные изменения, выраженные в большей или меньшей степени: пикноз ядер, гомогенизацию и вакуолизацию ядра и цитоплазмы, повышенную извитость пучков нервных волокон с распадом нейрофибрилл, увеличение количества леммоцитов.
Известны случаи нарушения развития интрамуральных ганглиев мочевого пузыря, Swenson a. Boston (1952) сообщили о сочетании болезни Гиршпрунга с расширением мочеточников. Наблюдения авторов показали, что дилатация мочеточника обусловлена нарушением функции мочевого пузыря вследствие недоразвития в нем интрамуральных ганглиев (уменьшено количество ганглиозных клеток). Расширенный мочеточник удавалось нормализовать исправлением функции (дренажем) мочевого пузыря. Болезнь Гиршпрунга и дефекты нервной системы мочевого пузыря авторы рассматривали как нарушения одной и той же природы. Swenson a. Fischer (1955) у большого количества больных детей (60) наблюдали megaloureter и нарушение перистальтики мочеточника. У половины больных одновременно с этими признаками наблюдался дефект развития парасимпатической иннервации стенки мочевого пузыря. У некоторых детей одновременно наблюдалось и нарушение развития кишечных ганглиев (сочетание megacolon и megaloureter).
Обзор приведенных литературных данных, таким образом, показывает, что аганглиоз встречается не только в определенных участках толстой кишки (rectum, сигмовидная кишка), что характерно для типичного варианта болезни Гиршпрунга, но и в участках colon различной протяженности, а также в ileum и краниальнее до границы с 12-перстной кишкой, в различных участках желудка и в пищеводе. Во всех случаях это - врожденное заболевание с клиническими и морфологическими признаками уже у новорожденных детей. Чем больший участок кишечника поврежден, тем в более раннем возрасте погибают дети. Аганглиоз кишечной стенки включает отсутствие ганглиев не только в мышечнокишечном, но и в подслизистом сплетениях. Отсутствие клеток справедливо рассматривается большинством исследователей как первичная патология. Это, видимо, генетически обусловленная аномалия, эмбрионального развития, которая характеризуется, очевидно, отсутствием возможности дифференцировки нейронов в определенных зонах кишечной трубки зародыша. Об этом свидетельствует не только нехватка клеток, но и дегенеративное состояние имеющихся интрамуральных нейронов. Неизвестный нам причинный фактор делает невозможным существование нервных клеток. Наличие у некоторых больных интрамуральных, хотя и дегенерирующих нейронов, притом, в уменьшенном количестве, свидетельствует о том, что миграция пронейробластов у зародыша происходит и клетки-предшественники достигают места конечного назначения. Однако отсутствие или резкое уменьшение количества нейронов может быть и следствием того, что все или многие пронейробласты не достигают стенки органа. Исключить такой вариант невозможно. Миграция пронейробластов из исходного источника, ганглиозной пластинки, при рассматриваемой аномалии развития происходит. Об этом свидетельствует наличие у больных детей нормально развитых симпатических ганглиев и интрамуральных ганглиев в соседних с поврежденными участках. Выселившиеся предшественники нейробластов расходуются как на образование симпатических, так и интрамуральных нейронов, о чем свидетельствуют приведенные в обзоре литературы данные.
Отсутствие в поврежденном участке кишечника нервных волокон может быть обусловлено нарушением врастания их в стенку органа вследствие недостатка какого-то агента. В пользу такого предположения свидетельствует факт наличия нервных волокон в брыжейке возле стенки поврежденной кишки. Что касается нервных волокон, присутствующих в аганглионарном сегменте, то следует отметить, что они не все местные, но в большинстве находятся в деструктивном состоянии. Это относится и к чувствительным волокнам, клетки которых находятся в спинномозговых ганглиях и казалось бы не имеют причин для гибели. Очевидно, среда в стенке органа оказывается для них, как и для прочих нервных элементов, губительной. Локальные нарушения развития интрамуральных ганглиев иногда сочетаются с другими аномалиями эмбрионального развития. Одновременно с болезнью Гиршпрунга наблюдалась опухоль надпочечника - феохромоцитома (Texter, 1956). В одном случае в области бифуркации аорты найдена масса весом 13 г, определенная как нейрофиброма. Феохромоцитома наблюдалась как семейное заболевание. В частности, описано заболевание у двух сестер и брата (Hightower, Barker a. Priestley, 1953). Сочетание кишечного аганглиоза с другими семейными дефектами эмбрионального развития косвенно свидетельствует о наследственной, геномной, природе заболевания.
Исходя из данных эмбриогенеза интрамуральных ганглиев по кранио-каудальному градиенту, можно допустить, что начало действия наследственно обусловленного фактора совпадает с моментом начала дифференцировки нейробластов в каком-то определенном участке кишечной трубки. Поражается именно тот отдел, в котором происходит или должна начаться дифференцировка нейробластов из клеток-предшественников, когда вступает в действие тормозящий механизм. Либо это будет период дифференцировки элементов пищевода и желудка, либо период развития нейробластов в тонкой и толстой (в совокупности или порознь) кишке, либо момент дифференцировки клеток стенки прямой кишки. Очевидно, появление нейробластов в последней совпадает в нормальном эмбриогенезе с дифференцировкой их в начальном отделе толстой кишки - сигмовидной кишке. Оба эти участка оказываются поврежденными при болезни Гиршпрунга и в сочетании представляют собой наиболее частый вариант данной патологии. Из наблюдений А.П.Амвросьева (1970) известно, что тканевая дифференцировка стенки прямой кишки начинается раньше, чем в более краниальных отделах толстой кишки.