Лекция 06. Кроветворение

Официальный план лекции:

Тема 2.3. Кроветворение (эмбриональное и постнатальное).

Гемопоэз – процесс образования форменных элементов крови. Основные методы изучения гемопоэза, Развитие представлений о гемопоэзе.
Особенности эмбрионального гемопоэза и его этапы.
Постнатальный гемопоэз – физиологическая регенерация форменных элементов. Классы гемопоэтических клеток и их характеристика.
Понятие «стволовая клетка крови», ее свойства. Современные представления о стволовых клетках.
Морфологические изменения клеток в процессе эритроцитопоэза, гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза.

Материалы по теме лекции:

Презентация для лекции по теме Кроветворение сохранена в архивном файле haemopoiesis_2005.zip, который Вы можете загрузить на свой компьютер, размер файла 1001 KБ.

Содержание:

Этапы кроветворения

Эмбриональный

Процесс эмбрионального гистогенеза системы крови

Постэмбриональный
- Процесс регенерации системы крови

Эмбриональный гемопоэз

Локализация и уровни эмбрионального гемопоэза
- Мезобластический период. Кроветворение в желточном мешке (3 – 12 неделя)
  - Кровяной островок в желточном мешке
  - Дифференцировка клеток кроветворного островка
  - Эритроидное кроветворение в первичном сосуде желточного мешка
  - Особенности мезобластического гемопоэза (в желточном мешке)
    - Происходит интраваскулярно
    - Источник кроветворения
      - Образование эмбриональных СКК (первая генерация СКК)
    - Дифференцировка части кроветворных клеток преимущественно в эритроидном направлении
      - Преимущественно мегалобластический характер эритропоэза
      - Образование эмбриональных Hb Gower-1,
        Hb Gower-2 и фетального (плодного) HbF (гемоглобинов с высоким сродством к кислороду)
    - Микроокружение – эндотелий сосудов желточного мешка
- Кроветворение в теле зародыша
  - Гепатолиенальный период (Гепатоспленотимическая стадия)
    - Печень
    - Селезенка
    - Тимус (Вилочковая железа)
  - Медуллярный период
    - Красный костный мозг
  - Возможные источники внутризародышевого гемопоэза
    - Колонизация кроветворных плацдармов эмбриональными стволовыми кроветворными клетками из желточного мешка (общепринято)
    - Образование плюрипотентных стволовых кроветворных клеток (ПСКК) из парааортальной мезенхимы зародыша
      (альтернативная гипотеза)
  - Особенности кроветворения в печени (с 5-6 нд и до рождения)
    - Происходит экстраваскулярно
    - Источник кроветворения
      - СКК из желточного мешка или СКК из парааортальной мезенхимы (вторая генерация СКК)
    - Универсальное кроветворение. Образуются:
      - Первичные эритроциты
      - Вторичные эритроциты
        
        Переключение на синтез фетального HbF
      - Гранулоциты (Нф, Эоз)
      - Мегакариоциты, тромбоциты
      - Лимфоциты (В-кл и предшественники Т-кл)
    - Микроокружение:
      - Эндотелиоциты
      - Фибробластические клетки
      - Макрофаги
      - Гепатоциты
  - Особенности кроветворения в селезенке (с 4-8 мес)
  - Особенности кроветворения в тимусе (с 7-8 нд)
    - Заселяется СКК
    - Формируется как центральный орган лимфопоэза
    - Антигеннезависимая дифференцировка Т-кл
    - Отмечаются отдельные очаги миелопоэза
  - Особенности медулярного кроветворения (с 12 нд)
    - Происходит экстраваскулярно
    - Заселяется СКК из печени
    - Происходит экстраваскулярно
    - Все ростки кроветворения
    - Универсальный кроветворный орган
    - Содержится запас плюрипотентных стволовых кроветворных клеток (ПСКК)
    - Содержится запас стволовых клеток соединительных тканей (Мезенхимальные СК, СК соед.тк. )

Постэмбриональный гемопоэз

Значение постэмбрионального гемопоэза
- Обеспечивает регенерацию форменных элементов крови
  - В норме – физиологическая регенерация (процесс обновления, замены форменных элементов)
  - При патологии (кровопотери, интоксикация) – репаративная регенерация
    (возмещение форменных элементов взамен потерянных)
Локализация процессов постэмбрионального гемопоэза
- Миелоидное и лимфоидное (универсальное)
  - Красный костный мозг
- Лимфоидное
  - Вилочковая железа (тимус)
  - Лимфатические узлы
  - Селезенка
  - Скопления лимфоидной ткани
    по ходу ЖКТ, ВНП и УГТ
- Экстрамедулярное кроветворение (патология)
  - Печень
  - Селезенка
  - Лимфатические узлы
Тканевая специфичность постэмбрионального гемопоэза. Гемопоэтические ткани:
- Миелоидная ткань
  - Ретикулярная соединительная ткань, заселенная кроветворными клетками эритроидного, тромбоцитарного, гранулоцитарного и моноцитарного ростков кроветворения
- Лимфоидная ткань
  - Ретикулярная соединительная ткань, заселенная лимфоидными клетками

Проблема стволовой клетки крови

Стволовая кроветворная клетка – основа поддержания кроветворения
- Полифилитическая концепция П. Эрлих
- Монофилитическая концепция А.А.Максимов
Подтверждение монофилитической гипотезы
(Till & McCullch 1961 )
- Кроветворные колонии
Свойства популяции ПСКК
- Свойства плюрипотентных стволовых кроветворных клеток
  - Отсутствие признаков специфической дифференцировки ПСКК
  - Плюрипотентность (полипотентность), способность дифференцироваться в любом из гемопоэтических направлений
  - Высокий пролиферативный потенциал
  - Низкая митотическая активность
  - Способность к неограниченному самоподдержанию популяции ПСКК (?)
- Неистощимость популяции ПСКК Модель самоподдержания популяции ПСКК
  - Модель самоподдержания популяции ПСКК.
    - ПСККпри делении могут давать новые ПСКК, что обеспечивает репопуляцию и неизменность объема популяции ПСКК в течение жизни
  - Модель клональной сукцессии (смены клонов)
Проблема идентификации ПСКК
- Попытки морфологической идентификации
  - Морфология малых темных лимфоцитов
- Антигенная идентификация
  - CD 34+ клетки
  - Выявляются иммуноцитохимически при помощи меченных моноклональных антител
Особенности жизненного цикла ПСКК
- Состояние покоя, временного выхода из цикла, нахождение в G 0
- Медленное прохождение жизненного цикла (5 – 10 сут)
Выбор ПСКК
- Самоподдержание, или дифференцировка?
- Направление дальнейшей дифференцировки
Основные модели контроля ПСКК
- Стохастическая (вероятностная) модель
  - Процессы самоподдержания ПСКК или выхода ПСКК в дифференцировку определяются внутриклеточными механизмами на уровне клеточного генома
  - Выход ПСКК в дифференцировку является случайным вероятностным процессом, что обеспечивает стабильность системы
  - Генетические механизмы обеспечивают вероятность сохранения ПСКК в стволовом отделе не менее чем в 60% случаев при их делении
- Модель (ГИМ) – Гемопоэз Индуцирующего Микроокружения
  - Процессы кроветворения контролируются локально микроокружением
  - Микроокружение – совокупность структур и условий, которые необходимы для нормального существования и специфической дифференцировки кроветворных клеток
  - Микроокружение формируется преимущественно стромой (основой) кроветворных органов
  - Контроль ПСКК осуществляется локально за счет контактных взаимодействий с элементами микроокружения
  - Кроветворное микроокружение имеет органную и региональную специфику
- Гипотеза «ниш» (Schofield R.)
  - Микроокружение формирует ниши для ПСКК
- Гуморальная модель. Гуморальный контроль кроветворения
  - Процессы гемопоэза регулируются дистантно гуморальным способом
  - Гуморальные факторы могут воздействовать на клетки, которые имеют рецепторы данного фактора
  - Гуморальные факторы (ФСК, ИЛ-3) могут стимулировать выход ПСКК в дифференцировку, но не определяют ее направления
  - Основное значение гуморальная регуляция имеет в транзиторном отделе гемопоэтической системы (ИЛ, КСФ, ЭПО)
  - Гуморальный контроль кроветворения
Источники получения ПСКК для исследований и клинического применения
- Костномозговые ПСКК
- Пункция костного мозга
- Стволовые клетки ( CD 34+) пуповинной крови
- Сбор пуповинной крови при рождении ребенка
ПСКК и ЭСК
- ПСКК являются потомками эмбриональных стволовых клеток (ЭСК)
- Данные о возможности дифференцировки костномозговых ПСКК в некроветворном направлении
- Гипотеза А.А.Максимова о мезенхимном резерве организма в свете новых экспериментальных данных
- Расширение дифференцировочных потенций – возможное следствие нефизиологических манипуляций над ПСКК и/или результат снятия контролирующего влияния организма

Организация кроветворной системы

Основные процессы в развитии кроветворных клеток
- Коммитирование – процесс ограничения потенций развития
- Детерминация – процессвыбора клеточной системой одного из нескольких направлений развития
- Дифференцировка – качественный процесс геномного программирования клеток (репрессия и активация генов ) , приводящий к специализации клеток в определенном направлении ( появление специфических рецепторов и маркеров клеточной поверхности, специфические синтезы в цитоплазме)
- Созревание – процесс количественных изменений структур клеток, ведущий к формированию зрелых функционирующих форм (изменение морфологии ядра, накопление специфических цитоплазматических структур, изменение размеров клеток)
Организация камбиальной системы крови у млекопитающих

	Отдел	Вид клеток	Свойства и функции клеток
i	Стволовой	ПСКК, и СКК разного «возраста»	Самоподдержание, коммитирование
IIa	Транзиторный	Полустволовые, и др. полипотентные кроветворные клетки	Ограниченное самоподдержание, коммитирование
IIb		Бласты и морфологически распознаваемые	Пролиферация и дифференцировка
IIc		Бласты и морфологически распознаваемые	Созревание
III	Функциональный	Зрелые форменные элементы крови	Функционирование

Костномозговое кроветворение

Ростки кроветворения
(диффероны)
- Эритроидное
- Мегакариоцитарное (тромбоцитарное)
- Гранулоцитарное
  - Нейтрофильное
  - Эозинофильное
  - Базофильное
- Моноцитарное
- Лимфоидное кроветворение
  - Т-клеточное
  - В-клеточное
  - NK- клеточное

Выводы

Кроветворение – сложный многостадийный процесс образования и развития кроветворных клеток, который приводит к появлению зрелых форменных элементов крови
Каждая стадия кроветворения характеризуется особенностями кроветворных клеток и процессов регуляции
Нарушение процессов кроветворения приводит к тяжелым патологиям, многие из которых не совместимы с жизнью
Изучение кроветворения необходимо для лечения заболеваний, которые связаны с нарушением процесса гемопоэза